Năm 1960, Volpe được bầu làm Thống đốc bang Massachusetts, đánh bại Bộ trưởng Ngoại giao Massachusetts Joseph D. Ward. Ông từng là thống đốc từ năm 1961 đến năm 1963. Năm 1962, Volpe đã bị thua cựu Ủy viên Hội đồng Thống đốc Endicott Peabody. Peabody là bạn thân của Tổng thống John F. Kennedy. Năm 1964, Volpe ra ứng cử và đã đánh bại Francis X. Bellotti để lên nắm quyền. Năm 1966, Volpe được bầu vào nhiệm kỳ bốn năm đầu tiên trong lịch sử Massachusetts, đánh bại cựu Tổng chưởng lý Massachusetts Edward J. McCormack, Jr.

Trong thời gian nắm quyền, Thống đốc Volpe đã ký pháp lệnh cấm mất cân bằng chủng tộc trong giáo dục, tổ chức lại Hội đồng Giáo dục của tiểu bang, tự do hóa luật kiểm soát sinh sản và gia tăng nhà ở công cộng cho các gia đình có thu nhập thấp. Thống đốc Volpe cũng tăng doanh thu bằng cuộc đấu tranh dài hạn và cuối cùng thành công để tạo ra thuế trả góp ba phần trăm. Ông là chủ tịch của Hiệp hội Thống đốc Quốc gia từ 1967 đến 1968.